Bovine spongiforme Enzephalopathie
BSE, "Mad Cow Disease"

 
 W. Klee
 
 

Das Wichtigste in Kürze 

BSE gehört zu den transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (TSE), die durch Anhäufung von strukturverändertem Prionprotein im Gehirn verursacht werden. Verschiedene Hypothesen zur Entstehung. Histologisch zeigen sich spongiforme (schwammartige) Veränderungen im Gehirn. Entwicklung der klinischen Symptome über Wochen bis Monate. Tödlicher Verlauf. Beim Rind zeigen sich u.a. Verhaltens- und Sensibilitätsstörungen (extreme Reaktion auf visuelle, akustische und taktile Reize), Naserümpfen, Speicheln, Zähneknirschen, Muskelzuckungen und Bewegungsstörungen (Ataxie). BSE ist anzeigepflichtig. Der BSE-Test ist für alle verendeten und getöteten Tiere über 96 Monate (Juli 2015) vorgeschrieben. BSE gilt als Ursache für die vCJD beim Menschen. Inzidenz der BSE ist in allen Ländern rückläufig.

 

 

Ätiologie und Pathogenese

Diagnostik

Epidemiologie

Bekämpfung

Klinische Erscheinungen (Rind)

 

spongiform = schwammartig nach dem mikroskopischen Bild der Veränderungen
Prion = proteinaceous infectious particle
 

Ätiologie und Pathogenese:
Nach der Prion- oder Protein-only-Hypothese (von Prusiner 1982 aufgestellte Hypothese, die nicht bewiesen ist, für die er aber 1997 den Nobel-Preis für Medizin bekam) wird postuliert, dass Aufnahme von verändertem Prion-Protein (PrPSc [Sc steht für Scrapie], auch als Proteinase-resistentes Protein bezeichnet, im Gegensatz zu dem von gesunden Zellen verschiedener Organe exprimierten PrPc ["c" steht für "cell"]) zu Umlagerung von „wirtseigenem“ PrPc zu PrPSc führt, und letzteres sich extrazellulär anhäuft, da es nicht vollständig abgebaut werden kann.
Die veränderten Moleküle zeichnen sich unter anderem durch Erhöhung des Anteils von ß-Faltblattstruktur aus. Ob die Anhäufung von PrPSc oder der Mangel an physiologischem PrPc oder ein davon beeinflusster Prozess oder ein völlig anderer Mechanismus für die Funktionsstörungen der Zellen verantwortlich ist, bedarf noch der Klärung. Mäuse, welchen durch genetische Manipulation das PrP-Gen entfernt wurde (so genannte „knock-out“ Mäuse), zeigten in einer Studie keine erkennbaren Störungen, und bei ihnen ließ sich auch durch intrazerebrale Injektion von BSE-Material keine spongiforme Enzephalopathie auslösen. Die physiologische Funktion von PrPc ist noch nicht bekannt, obwohl das Protein in der Evolution hoch konserviert ist.

Neben der "klassischen" BSE sind in verschiedenen Ländern einzelne Fälle von zwei "atypischen" Formen (H und L) gefunden worden.

Die Erkrankung ist unter anderem deshalb sehr bemerkenswert, weil sie einige Charakteristika einer Erbkrankheit hat, aber auch übertragen werden kann. Sie hat also auch gewisse Ähnlichkeit mit einer Infektionskrankheit, aber das Agens überlebt physikalische Einflüsse, welche DNS zerstören. Es erscheint möglich, dass die bisher bekannten TSE (transmissiblen spongiformen Enzephalopathien) Vertreter einer „neuen“ Klasse von Krankheiten sind, und dass sich herausstellen wird, dass es davon noch viel mehr gibt. So wurde ein analoger Mechanismus für Alzheimersche Krankheit postuliert.

Nach der oralen Aufnahme gelangt das Agens über den Lymph- und Blutweg ins Gehirn und vervielfältigt sich dort nach dem oben beschriebenen Schneeballsystem. Dass PrP in verschiedenen Körperflüssigkeiten (Blut, Harn, Milch) vorhanden ist, ergibt sich aus immer mehr Forschungsergebnissen, wobei besonders die Anwesenheit in Blut und Milch Anlass zu Sorge gibt.

Alternative Hypothesen zur Ätiologie hat es verschiedene gegeben. Eine dieser Alternativhypothesen, die in jüngster Zeit wieder Unterstützung gefunden hat, ist die, dass das infektiöse Prinzip kleine virusartige, nukleinsäurehaltige Partikel sind. Auch Spiroplasmen (kleine, bewegliche, zellwandlose Bakterien), die in Biofilmen sowohl gegenüber physikalischen Einflüssen als auch gegenüber Immunraktionen geschützt sein sollen, wurden verdächtigt.

 

Epidemiologie:

BSE trat zuerst Mitte der 1980er Jahre in Großbritannien mit einem Höhepunkt 1992 von über 30.000 Fällen auf. Insgesamt wurden über 180.000 klinisch manifeste (!) Fälle in registriert.

Bei der Untersuchung der Frage, warum BSE zuerst in GB aufgetreten ist, kam eine britische Expertenkommission im Jahr 2001 zu dem Ergebnis, dass folgende Kombination von drei Faktoren zunächst nur für GB zutraf und wahrscheinlich zum Auftreten von BSE geführt hat:
1. Weite Verbreitung von Scrapie in einer sehr großen Schafpopulation
2. Änderung der Verarbeitungsbedingungen in den Tierkörperbeseitigungsanstalten (s.u.), mit dem Ergebnis, dass mehr PrPSc im Tierkörpermehl vorhanden war
3. Verfütterung von tierkörpermehlhaltigem Kraftfutter an sehr junge Kälber.

In Deutschland wurde 2000 der erste Fall bei einem in D geborenen Rind bekannt. Der Verlauf der nachfolgenden Inzidenzkurve legt jedoch die Vermutung nahe, dass es auch davor schon Fälle gegeben hat. Insgesamt wurden in D 431 Fälle registriert. Über 22 Millionen geschlachtete, getötete oder verendete Rinder wurden auf BSE untersucht, zunächst ab 24 Monaten, zuletzt (ab Juli 2013) ab 96 Monaten. Anfang 2014 wurde bei zwei älteren geschlachteten Kühen so genannte atypische BSE (H-Form) entdeckt.

Analoge Erkrankungen gibt es bei Menschen (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit [CJK], Gerstmann-Sträußler-Scheincker-Syndrom, Kuru, FFI = fatal familial insomnia), Schafen und Ziegen (Scrapie), Weißwedel- und Maultierhirschen (Odocoileus virginianus bzw. O. hemionus), Wapitis (amerikanisch: Elk = Cervus elaphus Nelsoni), Elchen (Alces alces) und Rentieren (Rangifer tarandus(CWD = Chronic Wasting Disease, die sich in den USA von Westen nach Osten ausbreitet. Bei Maultierhirschen scheint sie die Population zu dezimieren. 2016 wurden erste Fälle in Europa bei Rentieren und einem Elch in Norwegen nachgewiesen [ProMED Digest, Vol 48, Issue 34]), Minks (Neovison vison; TME = Transmissible Mink Encephalopathy). Die Inzidenz scheint inzwischen zuzunehmen.
Beim Menschen unterscheidet man folgende Entstehungsweisen: „Spontan“ (was vermutlich gleichbedeutend ist mit „bisher unbekannte Genese“)  mit einer Inzidenz von etwa einem Fall pro einer Million Einwohner pro Jahr, genetisch bedingt, mit Häufung in bestimmten Familien, und übertragen, z.B. durch Transplantationen, Behandlung mit Hypophysenextrakten (Wachstumshormon) aus Leichen sowie - am spektakulärsten - durch rituellen Kannibalismus.

Die stets tödlich verlaufende Scrapie bei Schafen ist seit langem bekannt und kam vor dem zweiten Weltkrieg auch in Deutschland häufiger vor. Seit in D auch Schafe und Ziegen auf TSE untersucht werden, werden immer wieder Fälle entdeckt. Während bisher davon ausgegangen wurde, dass Scrapie nur horizontal übertragen wird, wurde im Februar 2014 ein Hinwies auf vertikale Übertragung veröffentlicht.
Vermutlich im Gefolge des BSE-Geschehens sind analoge spontane Erkrankungen auch bei Katzen (Zoo- und Hauskatzen) und Zoowiederkäuern beobachtet worden.

Da Scrapie in Großbritannien seit über 200 Jahren bekannt und weit verbreitet ist, aber die Inzidenz von CJK in Großbritannien sich nicht von derjenigen in Ländern ohne Scrapie unterscheidet, wurde zunächst angenommen, dass BSE ebenfalls keine Gefahr für Menschen darstellt. Die Schutzmaßnahmen waren daher ausschließlich auf die Verhinderung der weiteren Übertragung auf Wiederkäuer gerichtet. Im März 1996 informierte der britische Gesundheitsminister die Öffentlichkeit durch ein Statement im Parlament über einer Serie von (damals) 10 Fällen von CJK, welche sich durch einige Besonderheiten von der „üblichen“ CJK unterschieden. So waren die Opfer alle unter 50 Jahre alt (mittleres Alter bei CJK: 65 Jahre),  die Symptomatik war ungewöhnlich, typische EEG-Veränderungen fehlten, Art und Verteilungsmuster der Gehirnveränderungen waren atypisch und entsprachen eher denen von Scrapie.  Eine Expertenkommission kam zu dem Schluss, dass die wahrscheinlichste Erklärung für diese „vCJD“ (variant CJ disease) die Infektion mit BSE-Material vor Inkrafttreten der SBO-("specified bovine offals")-Verordnung sei. Später wurden weitere Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen vCJK und BSE gefunden. Im Jahr 2004 traten zwei vCJD-Fälle bei Personen auf, denen Blut von Personen übertragen worden war, die später an vCJK erkrankten und starben. Einer der Empfänger war nicht wie alle Fälle davor homozygot MM (Methionin) am Codon 129 des Prionproteins, sondern heterozygot MV (Methionin/Valin). Weitere derartige Fälle wurden beschrieben. Bisher war man davon ausgegangen, dass nur Personen mit 129 MM für vCJK empfänglich sind. Es wird spekuliert, ob es wegen der Verlängerung der Inkubationszeit bei diesen Personen nun eine zweite "Welle" von vCJD geben wird.
Ein weiterer Befund in GB ist Besorgnis erregend: in 3 von 12674 Proben von Mandel- und Blinddarmmaterial wurden PrPSc entdeckt. Angesichts der oben erwähnten Möglichkeit der Übertragung durch Blut(bestandteile) besteht die Befürchtung, dass sich vCJK in der Bevölkerung weiter verbreiten könnte. Es existiert ein Bluttest für vCJK mit einer diagnostischen Sensitivität von 70 % (95 % Konfidenzintervall 34-93 %) und einer diagnostischen Spezifität von 98,1 % (95 % Konfidenzintervall 93,3-99,8 %), der möglicherweise zum Screenen von Blut- und Organspendern eingesetzt werden wird. Prionen wurden bei Menschen im präsymptomtischen Stadium von vCJK im Blut nachgewiesen.

Im Herbst 2004 berichteten Forscher aus Frankreich, dass aus dem Gehirn einer 2002 geschlachteten Ziege ein PrPSc isoliert wurde, das sich mit den verfügbaren Tests nicht von BSE unterscheiden ließ, was zu der Befürchtung Anlass gibt, dass BSE in die Population der kleinen Wiederkäuer eingebrochen sein könnte.

Bei den „Erregern“ von Scrapie und CJK lassen sich anhand der Inkubationszeit nach intrazerebraler Infektion von genetisch einheitlichen Mäusen, nach der Verteilung neuropathologischer Veränderungen (der so genannten „Signature“) sowie den biochemischen Eigenschaften des entstandenen PrPSc verschiedene „Stämme“ unterscheiden.  Bis 2003 erwiesen sich alle BSE-Isolate in diesen Untersuchungen als einheitlich. Im Jahr 2004 erschienen mehrere Veröffentlichungen, in denen der Nachweis verschiedener Stämme auch bei BSE mitgeteilt wurde. Besonders bemerkenswert erscheint eine Meldung aus Italien, wonach der dort isolierte „Stamm“ in seinen Eigenschaften dem PrPSc sporadischer CJK ähnelt. Inzwischen wird "klassische" BSE von den beiden atypischen Formen H-Typ-BSE und L-Typ-BSE (oder BASE) unterschieden. Die experimentelle intracerebrale Infektion von Rindern mit BASE-Material führte zu einer klinischen Erkrankung, die sich von BSE deutlich unterschied (Benommenheit und Störungen im Bereich der Muskulatur, also ähnlich der Symptomatik, wie sie bei Rindern auftritt, die mit Scrapie-PrP infiziert wurden.)

Scrapie und CWD werden horizontal verbreitet, was für die anderen TSE (bisher) nicht nachgewiesen ist.

Klinische Erscheinungen (bei Rindern):
Verhaltens- und Sensibilitätsstörungen: Ängstlichkeit, Nervosität, Aggressivität, Schreckhaftigkeit, starkes Zusammenzucken bei Lärm und/oder plötzlichem Lichteinfall, Schlagen bei Berührung und/oder beim Melken, "Rümpfen" und Belecken der Nase, Kopfschütteln, Kopf"werfen" (zur seitlichen Brustwand), "unwilliges" Schnauben, unphysiologisch häufiges Flehmen und Gähnen, Reiben des Kopfes an Gegenständen, Speicheln, Zähneknirschen, Muskelzuckungen, asymmetrische Stellung und Bewegung der Ohren, wobei auffallende Serien derartiger Verhaltensanomalien auftreten können. Gestreckte und gesenkte Kopfhaltung.
Bewegungsstörungen: zunehmende Ataxie (Stolpern, Ausfallschritte insbesondere beim Wenden), Festliegen.
Die klinischen Symptome entwickeln sich über Wochen bis Monate, bis der Tod eintritt.

Video, 3 Min., 42 Sek., 33,5 MB   Das Video zeigt verschiedene Kühe mit klinischen Symptomen von BSE (es werden nicht alle Symptome eines Falles gezeigt, alle Fälle BSE-Test-positiv):
BSE-1
Verhalten in Ruhe: „fleischerhakenartige“ Zungenbewegungen, Tier beleckt Flotzmaul, speichelt, knirscht mit Zähnen.
Untersuchung auf Überempfindlichkeit bei Berührung: 1) mit der flachen Hand: Tier reagiert im Kopfbereich mit Abwehrbewegungen. 2) mit dem "Kugelschreiber" (hier Schere): Tier reagiert von kaudal nach kranial zunehmend. Im Schulterbereich: Muskelzittern, im Kopfbereich: wirft Kopf zur Seite, kneift Augen zusammen, speichelt vermehrt.
Untersuchung auf Überempfindlichkeit auf Lärm: Tier zuckt bei jedem Geräusch (Knall) heftig zusammen
Untersuchung auf Überempfindlichkeit auf Licht: Tier zuckt bei jedem Lichtblitz (Fotoblitz) heftig zusammen.
Tier liegt am folgenden Tag fest, versucht aufzustehen, kann Last nicht tragen, bricht zusammen.
BSE-4
Ataktischer Gang.
BSE-9
Auffällig häufiges Naserümpfen. Besenprobe stark positiv.
 

Diagnostik:
Die beschriebenen auffälligen Verhaltensänderungen und der lang gezogene Verlauf sollten den Verdacht auf BSE lenken. Die Wahrscheinlichkeit für BSE ist aber inzwischen SEHR gering.

Über Tests am lebenden Tier wird immer wieder berichtet, zum Teil mit erheblichem publizistischem Aufwand. Es hat sich jedoch bisher keiner etabliert.

Differentialdiagnosen:
Halswirbelabszess
Hypomagnesämie
nervöse Ketose

 

Bekämpfung:
TSE und der Verdacht sind anzeigepflichtig.

PubMed
 
Links: http://www.bmelv.de/DE/Landwirtschaft/Tier/Tiergesundheit/Tierseuchen/_texte/BSE.html

http://www.ninds.nih.gov/disorders/cjd/detail_cjd.htm

Weiterführende Informationen
 


Letzte Änderung: 22.10. 2017


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